Oran, dans les années 1940... Le docteur Rieux est témoin d'un phénomène particulier, l'apparition de rats dans les rues. Un, puis deux, puis de plus en plus, ils envahissent la ville. Certains habitants partent, mais finalement la ville est mise en quarantaine, pour ne pas "exporter" la peste.

Dans cette atmosphère pesante des rues oranaises, le docteur Rieux va lutter contre le fléau de toutes ses forces, et va rencontrer toutes sortes de personnes qui l'aideront ou le gêneront. Parmi eux, certains seront attachants, d'autres sembleront ailleurs, d'autres reconnaîtront dans la catastrophe la main de Dieu qui punit les pêcheurs. Mais finalement, ils seront tous embarqués dans une lutte sans merci pour la survie, la leur mais aussi celle de leurs proches.