Zabou Breitman, fille de l’auteur et comédien Jean-Claude Deret (Claude Breitman) et de la comédienne Céline Léger, baigne dans le théâtre et le cinéma depuis son enfance. Mais le cinéma n’est pas un métier qui la fascine au départ. En famille, elle s’amuse à faire et à dire des alexandrins, des poèmes, à « casser les vers ». À quatre ans, elle participe au feuilleton Thierry La Fronde, série écrite par son père, dans lequel sa mère interprète le personnage d’Isabelle.

Après un baccalauréat en lettres classiques, elle étudie le cinéma, le grec moderne et l’anglais. Elle fréquente 2 mois le cours Simon et s’enfuit, se disant qu’elle ne jouerait pas de sitôt. Elle présente des émissions pour les enfants et prend comme pseudo Zabou, le diminutif d’Isabelle que lui donne ses parents.

L’envie de jouer reprenant le dessus elle fait ses débuts au cinéma dans Elle voit des nains partout !. Plus tard, sur un tournage, une réflexion antisémite la décide d’apposer son nom de Breitman.

Elle commence par des comédies comme Banzaï ou Promotion canapé, mais joue également dans un autre registre dans La Baule-les-Pins, Cuisine et dépendances, La Crise ou encore Ma petite entreprise.

En 2001, elle réalise son premier long métrage, Se souvenir des belles choses, un film autour de l’amnésie écrit avec son père, pour lequel elle remporte trois César en 2003. Puis elle revient en 2002 comme comédienne avec un rôle de premier plan dans Un monde presque paisible de Michel Deville. Elle campe également la compagne de Guillaume Canet dans Narco (2004). En 2007 elle est Marie-Jeanne dans Le Premier Jour du reste de ta vie de Rémi Bezançon.

Elle réalise son second long métrage, L’Homme de sa vie en 2006 puis Je l’aimais adapté du roman d’Anna Gavalda en 2009.

Au théâtre, elle joue notamment sous la direction de Roger Planchon dans George Dandin de Molière (1987), Jacques Weber dans Tartuffe de Molière (1995), Bernard Murat dans Skylight de David Hare (1998) et Frédéric Bélier-Garcia dans Hilda de Marie Ndiaye (2002).

En 2004, elle met en scène la pièce L’Hiver sous la table de Roland Topor au Théâtre de l’Atelier à Paris (qui remporte 6 Molières dont le Molière de la mise en scène et du meilleur spectacle privé). Elle met en scène Blanc d’Emmanuelle Marie au Théâtre de la Madeleine en 2006. En 2009 elle reçoit à nouveau le Molière du théâtre privé ainsi que celui de l’adaptation pour sa mise en scène du spectacle Des gens, d’après Raymond Depardon.

Son dernier film No et moi d’après Delphine de Vigan sortira début 2011.