Après avoir suivi des études de philosophie, très tôt passionné par le théâtre, Jean-François Matignon signe sa première mise en scène en 1987 avec Le Bouc de Fassbinder, suivie en 1988 de La Peau dure de Raymond Guérin. Il crée en 1990 la Compagnie Fraction avec laquelle il va proposer plus de vingt spectacles majoritairement inspirés par des auteurs contemporains, Genet, Williams, Müller, Brecht et plus minoritairement des classiques, Shakespeare, James ou Büchner, dont il monte le Woyzeck en 2001.
Pour faire vivre un théâtre engagé, qui se doit de parler au monde et de donner la parole à ceux qui en sont privés, il s’intéresse depuis 2008 à l’auteur britannique David Peace et à sa tétralogie The Red Riding Quartet, qu’il a adaptée sous le titre Swan, avant de travailler sur GB84.
Au Festival d'Avignon, il a présenté en 1998 Lalla (ou La Terreur) de Didier-Georges Gabily et a participé à la mise en scène d’Hôtel Europa de Goran Stefanovski en 2000.